大環內酯類和林可胺類藥物代謝和毒理學

[db:作者] / 2022-12-09 00:00

6.1.2.1體內代謝過程

(1)大環內酯類

MALs一般內服吸收良好，但應注意胃液對藥物的破壞作用。OLE吸收相對較快，JOS、ERM和KIT吸收較慢。

MALs在體內分布廣泛，由于MALs的弱堿性和脂溶性，其分布特點是組織血漿比值高(5～10：1)，血藥濃度不高，但組織分布于細胞內移行性良好。其在低pH的組織特別是肺組織中濃度較高，一般是肝>肺>腎>血漿，肌肉和脂肪中濃度最低。MALs屬少數在肺組織內具有較高濃度分布的抗生素之一。給藥途徑對MALs的殘留分布有很大的影響，如KIT內服時，肝組織殘留水平最高，而注射時，腎組織殘留水平最高。另外，注射部位常保持高濃度的藥物殘留。TILM在牛肝、腎和注射部位殘留濃度最高，放射標記研究表明皮下注射3天和第14 天后，肝、腎中原型藥物分別比肌肉、脂肪中高40～80倍和20倍。

內服時，少量MALs會被胃液酸解脫去1個或2個糖鏈，但在體內，MALs主要在肝臟內代謝。已發現TYL在豬和牛體內的代謝產物有泰樂菌素B (酸解產物)、泰樂菌素C (脫甲基產物)、泰樂菌素D (還原產物)和二氫泰樂菌素B，含量均低于原型藥物： SPI 的代謝過程很復雜，已知的主要產物有新螺旋霉素(SPI被胃液酸解產物)和半胱氨酸縮合物，并且有資料顯示這些代謝產物可能構成了SPI殘留的主要部分； ERM的主要代謝途徑是去氧氨基糖鏈的N-脫甲基反應，產物基本上失去抗菌活性； KIT和JOS的主要代謝途徑是羥化； TILM 主要是N-脫甲基； OLE在體內不被代謝，但三乙酰基竹桃霉素可產生多個代謝產物。絕大部分MALs及其代謝產物可較快地經膽管排泄，少部分經腎排泄。所以,膽汁內一般維持很高的藥物濃度(高于組織濃度十至上百倍)。在胃腸道內少量的MALs可被重吸收?？偟膩碚f，SPI 排泄最慢，其次是TYL，OLE排泄最快。

(2)林可胺類

林可霉素內服吸收不完全，豬內服的生物利用度僅為20%～50%，約1 h血藥濃度達到峰值；肌注吸收良好，0.5～2 h血藥濃度可達到峰值。藥物廣泛分布于各種體液和組織中，包括骨骼，還能擴散進入胎盤。肝、腎中藥物濃度最高，但腦脊液中的藥物濃度即使在炎癥時也達不到有效濃度。內服給藥時，約50%的林可霉素在肝臟代謝，代謝產物仍具活性。原藥及代謝物通過膽汁、尿與乳汁排出，在糞便中可持續排出數日，使敏感微生物受到抑制。肌注給藥的半衰期為：馬8.1h、黃牛4.1h、水牛9.3h、豬6.8h。

克林霉素內服吸收比林可霉素好,血藥濃度達到峰值時間比林可霉素快。犬靜注的半衰期為3.2h；肌注的生物利用度為87%，半衰期為3.6h。 分布、克林霉素代謝特征與林可霉素相似，但血漿蛋白結合率高，可達90%。

林可胺類藥物最大的特點是能滲透到骨組織和膽汁中，且骨髓中的藥物濃度與血液中的藥物濃度基本相同，而膽汁中的藥物濃度比血液中的藥物濃度高3～5倍。在臨床上，林可胺類藥物是治療急、慢性骨髓炎和肝膿腫的首選藥物。另外，林可胺類藥物也可用于治療腹膜炎和吸入性肺炎等疾病。

6.1.2.2毒理學與不良反應

(1)大環內酯類

MALs可分成兩組：后期_上市品種(JOS、TILM等)和老品種(ERM、SPI 等)。老品種主要是造成胃腸道反應、神經系統毒性、心臟毒性，其次也偶爾引起腎損害、耳毒性、過敏性紫癜、肥厚性幽門損害、肝損害、過敏反應等不良反應。其中,胃腸道反應是上述比例最高的不良反應，達到81.61%。后期上市品種不良反應則主要是肝損害，包括轉氨酶升高、膽汁淤積、黃疸以及其他肝功能異常，肝損害的比例(71.24%)遠高于老品種(0.37%)，尤其羅紅霉素對肝臟損害最大。因此，在上述藥物使用期間要監測動物肝功能，對肝功能不良或是老年動物應謹慎給藥。后期品種的突出性質表現為，在引起胃腸道反應方面(2.94%) 遠低于老品種引起的不良反應；其次，后期品種中也偶爾有引起心臟毒性、耳毒性、神經系統毒性、過敏性休克的報道。另外，犬貓內服ERM可引起其嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，臨床應慎用： TYL不能與聚醚類抗生素合用，否則會導致后者的毒性增強； TILM 因為其毒作用的靶器官是心臟，可引起負性心力效應，因此不能靜脈注射，否則可引起牛、豬、馬以及靈長類動物死亡。綜上所述，MALs毒性低，變態性反應少。

MALs可引起過敏反應、過敏性休克以及過敏性紫癜，嚴重者可引起動物過敏致死。文獻顯示MALs引起的過敏反應發生率為8%，過敏性休克發生率為2%，過敏性紫癜發生率為1%左右，過敏致死發生率為0.18%。其中ERM、SPI 引起的過敏反應較JOS嚴重。

流行病學調查發現，細菌對MALs耐藥機制主要是藥物結合部位的甲基化阻止藥物與靶位的結合，降低藥物與靶位的結合效率，從而產生耐藥性。其他機制還有細菌細胞膜的泵機制和核糖體蛋白發生基因突變而導致的耐藥。由于臨床藥物的不合理使用，特別是在飼料中添加亞劑量的抗菌藥物使得暴露在持續低濃度藥物下的細菌在選擇壓力下易產生耐藥性，使能表達的甲基化酶(耐藥因子)的細菌大量繁殖，通過耐藥質粒的轉移使敏感菌轉化為耐藥菌，從而造成擴散。

(2) 林可胺類

林可胺類藥物屬于低毒至無毒藥物。大劑量內服林可霉素有胃腸道反應，主要有嘔吐、腹瀉，嚴重時可產生腹絞痛、腹部壓痛、嚴重水樣或膿血樣腹瀉，伴發熱、口渴、精神萎靡等癥狀。家兔對林可霉素敏感，易引起嚴重反應或死亡，不宜使用。偶見林可霉素可造成結晶尿的產生。未見與克林霉素毒性反應相關的報道。

林可胺類與MALs的抗菌機制相似，都是作用于細菌核糖體的50s亞基，但林可胺類對革蘭氏陰性菌無效，它對葡萄球菌、溶血性鏈球菌和肺炎球菌等革蘭氏陽性菌有較強的抗菌作用。因此，在不合理用藥情況下，革蘭氏陽性菌在該類藥物的選擇壓力下，獲得耐藥性的菌株將會增加。

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