β-內酰胺類藥物代謝和毒理學

時間：2023-03-25 07:30:15來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

β-內酰胺類藥物代謝和毒理學

[db:作者] / 2022-12-09 00:00

5.1.2.1 體內代謝過程

(1)青霉素類

口服能吸收的PENs主要有青霉素V、氨芐西林、阿莫西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林以及氟氯西林等。青霉素G不能口服，易被胃酸降解，需要通過肌肉注射。PENs吸收后廣泛分布于組織、體液中，胸、腹腔和關節腔液中濃度約為血清濃度的50%，但不易透入眼、骨組織、無供血區域和膿腔中,易透入有炎癥的組織。PENs難以透過血-腦屏障,在無炎癥腦脊液中濃度僅為血濃度的1%～3%；而在有炎癥的腦脊液中透入濃度提高，并達到治療濃度。

PENs可與蛋白結合：苯唑西林類屬于高蛋白結合率的類別，蛋白質結合率大于90%；而青霉素、替卡西林屬于中等蛋白結合率的類別，蛋白結合率約為60%；而氨基青霉素、哌拉西林、美洛西林等為低蛋白結合率的類別，蛋白結合率約為20%。

PENs的消除主要經腎小球濾過(10%)和腎小管分泌(90%)。經腎排泄約占60%～80%，其次為肝代謝，約為10%～20%。苯唑西林經腎排泄和肝排泄(肝轉化約為45%)。PENs的半衰期一般較短，約0.5～1h。由于PENs屬于時間依賴性的抗生素，所以必須每日多次給藥，以保持足夠的作用時間。

(2)頭孢菌素類

頭孢氨芐口服吸收迅速而安全，在體內與蛋白質結合率較低，吸收后廣泛分布于組織中，腎、肝中濃度最高，膽汁中濃度為血清濃度的1～4倍。在體內不代謝，可透過胎盤屏障，可在滑膜液、心包液中達到最高血藥濃度，主要以原型經腎臟排出。

頭孢噻呋在動物體內的生物轉化主要是脫去3位上的硫代呋喃羰基，生成去呋喃甲酰基頭孢噻呋。去呋喃甲酰基頭孢噻呋具有完整的β-內酰胺環，并以其共軛體形式存在，保持與頭孢噻呋相近的抗菌活性。其中一部分去呋喃甲酰基頭孢噻呋通過3位取代基上的巰基與半胱氨酸或谷胱甘肽結合，形成去呋喃甲酰基頭孢噻呋與半胱氨酸或谷胱甘肽二二硫化物，另一部分形成去呋喃甲酰基頭孢噻呋二聚物，其余部分與蛋白質結合成復合物。由于以上的結合過程具有可逆性，因此結合產物可以充當去呋喃甲酰基頭孢噻呋在血漿及組織液中的儲存庫，延長其半衰期和有效作用時間。在不同動物體內生物轉化有所差異。

放射性標記的頭孢喹肟在牛、豬、馬和狗體內的代謝研究結果表明，各種代謝途徑中只檢測到頭孢喹肟的原形藥物，沒有檢測到其他代謝物。

5.1.2.2 毒理學與不良反應

(1)青霉素類

PENs無明顯毒性，是化療指數最大的抗生素。但若大劑量靜脈滴注或鞘內給藥，也可因腦脊液藥物濃度過高，導致抽搐、肌肉陣攣及嚴重精神癥狀等。

PENs過敏反應較為常見，在各種藥物中居首位。青霉素過敏反應包括速發型過敏反應和遲發型過敏反應，前者臨床表現有過敏性休克、蕁麻疹等，屬IgE介導的超敏反應；后者臨床表現為斑丘疹、接觸性皮炎等，T細胞可能參與這類反應。過敏反應是由PENs中含有的一些雜質引起的。引起過敏反應的物質基本有兩種：-種是外源性的，在青霉素的生產過程中，因為青霉素的裂解生成的一些青霉噻唑酸，與蛋白質結合形成抗原而導致過敏。如果通過純化方法(比如固相蛋白酶分解法)去除青霉噻唑蛋白，可減少青霉噻唑蛋白含量從而降低過敏反應。另-種是內源性過敏源，主要是一些高聚物。青霉素的β-內酰胺環開環之后，形成各種衍生物，包括青霉噻唑多肽、青霉噻唑蛋白、青霉噻唑聚合物等，有二聚、三聚、四聚和五聚體等，聚合程度越高，過敏反應則越強。生產過程的許多環節如成鹽、干燥、溫度、pH等均可發生聚合反應，因此降低多聚物，提高藥品質量，是減少發生過敏反應的途徑之一。

(2)頭孢菌素類

過敏反應為CEPs最危險的不良反應，文獻報道發生率為0.5%～10%。臨床主要表現為皮疹、蕁麻疹、藥疹和嗜酸性白細胞增多、藥物熱、哮喘，嚴重者可致藥物過敏性休克，甚至死亡。與PENs相比，CEPs過敏反應發生率相對較低，但近年來隨著在臨床上的濫用增多，其過敏反應發生率也呈上升趨勢。在抗生素引起的嚴重過敏反應中，CEPs占到了15%，而第3代CEPs的過敏反應發生率居CEPs之首。

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