非甾類同化激素類藥代謝和毒理學

時間：2023-03-25 03:42:21來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

非甾類同化激素類藥代謝和毒理學

[db:作者] / 2022-12-13 00:00

9.1.2 代謝和毒理學

9.1.2.1 體內代謝過程

DES內服后可由消化道吸收，但牛、羊在瘤胃中被破壞，首過效應較嚴重。DES吸收后迅速由腎臟排泄，在體內維持時間較短，在動物尿液、膽汁或肝、腎組織中軛合物比例較高，牛尿液和膽汁中DES-葡萄糖醛酸軛合物達60%以上。DES的羥化反應產物可與蛋白質或核酸等生物大分子共價結合形成結合殘留，或損害酶系統和遺傳物質，被認為與其致癌性有關。

ZER代謝產生TAL和ZAN。ZER的主要代謝產物為ZAN。TAL是ZER的立體異構體，雖然也是ZER的代謝產物，但數量很少。ZER轉化為ZAN在不同物種間轉化比例差異很大，在0.59%(鼠)-23%(犬)之間不等。此外，ZER氧化成ZAN是一可逆過程，在ZER轉化成ZAN的同時，ZAN又還原成ZER和TAL。排泄出的ZER及其代謝產物既有游離態的也有結合態的，人中99%為結合態，犬中1%為結合態。Ingerowski等對牛肝臟、肌肉和子宮中ZER的生物轉化進行了研究，結果表明，在NAD-或NADP-依賴性肝微粒體酶的存在下，ZER廣泛氧化成ZAN，但這種氧化反應在肌肉和子宮中進行很少。

ZON的代謝產物存在兩種異構體：a-ZOL和β-ZOL。Zollner等檢測豬肉中的ZON及其代謝物。豬飼喂含有ZON的飼料，然后再檢測豬尿中的ZON及其代謝物，發現有60%的ZON在體內轉化為a-ZOL和β-ZOL，比例為3：1。而其代謝產物ZER、TAL幾乎沒有，ZAN量則比較多。當動物攝入ZON后，由胃腸道持續吸收，再經肝腸循環后排出體外。ZON主要有兩條代謝途徑與葡萄糖醛酸結合，還原為ZOL，不在體內蓄積，且在不同動物體內代謝產物不同：在牛體內主要降解為β-ZOL，豬體內為a-ZOL，而在老鼠體內則以自由的ZON存在。

9.1.2.2 毒理學與不良反應

DES是親脂性物質，較穩定，不易降解，易在人和動物脂肪及組織中殘留，長期服用會導致肝臟損傷。此外，DES在水源和土壤中也很難降解，還可以通過食物鏈在體內富積而導致其他慢性疾病。DES應用早期就曾有人報道過DES對小鼠具有致癌性，但當時沒有引起人們的重視。直到20世紀70年代大量的動物試驗才證明在孕期服用DES會增加其后代患生殖道癌癥的風險，如陰道和子宮頸透明細胞腺癌、陰道癌、子宮內膜癌、睪丸異常等。孕期服用DES易導致男性后代睪丸異常、發育不全、精子計數減少和精子活力下降等一系列生殖系統問題6。Halldin等和Berg等分別報道，將DES注入鵪鶉胚蛋的蛋黃中，結果發現后代雄性個體出現雌性化現象。Shukuwa等發現，DES會導致雄鼠催乳素細胞密度明顯增加。當水體中DES濃度為1ng/mL時，可導致雄性日本青鱷兩性化；5～10ng/mL則完全雌性化。另外，DES還會導致雄性后代辜丸網增生、生殖道癌變、睪丸和前列腺減輕以及影響生殖道對雄激素的反應能力等。孕期服用DES會導致胎兒早產、影響胎兒性別分化和生長發育，還會導致胎兒腦癱瘓、失明和其他神經缺陷。Papiemik等就孕期服用DES對孕婦分娩情況是否有影響進行了對照試驗，結果發現試驗組其早產率和產后大出血均高于對照組，而死胎率和夭折率則低于對照組。另外，DES等在環境中降解很慢，能在食物鏈中高度富集而造成殘留超標。

ZER對大鼠有胚胎毒性作用。ZER排出動物體外后，還可經飲水和食物造成二次污染和環境污染。薄存香等將交配成功的Wistar大鼠隨機分成溶劑對照組(陰性對照)、陽性對照組(乙酰水楊酸)和實驗組(ZER：1mg/kg、10mg/kg、100mg/kg 3個劑量組)，實驗組大鼠于妊娠7～16天灌胃染毒，各組大鼠均于妊娠20天處死。剖腹取子宮稱重，記錄活胎、死胎、吸收胎數，測量胎仔發育指標并檢查其畸形。結果發現，高劑量組孕鼠全部流產；中高劑量組孕鼠的增重明顯低于陰性對照組，差異有統計學意義(P=0.000)，且活胎減少，死胎和吸收胎增加(P=0.000)，胎仔平均體重、身長、尾長明顯低于陰性對照組，差異有統計學意義(P=0.000)；小劑量組與陰性對照組相比差異無統計學意義；中、低劑量組胎鼠的外觀、內臟和骨骼均未見明顯畸形。實驗表明，在該條件下，10mg/kg以上劑量的ZER對大鼠有胚胎毒性作用。

動物通常是通過喂食被污染的谷類、玉米、小麥等糧食作物及飼料攝入ZON。ZON的毒性主要表現在兩個方面，其一是發育生殖毒性，其二是它可以參與腫瘤發生過程；另外，還具有免疫毒性、肝毒性、神經毒性等。ZON進入動物或人的體內后，在體內可產生類似雌激素的作用，從而造成動物及人的雌激素水平提高。這種雌激素作用已在大鼠、小鼠、家禽和豬的實驗中得到證實，這種作用對豬的影響最大，癥狀包括外生殖器腫大、陰道和直腸脫垂、生殖系統腫瘤等。同時還能導致發情期延長、性沖動降低、不育、胎兒木乃伊化、流產、死胎及身材矮小、產奶停止，激素失調和許多其他異常。每日喂食25mg ZON可導致綿羊的排卵率和懷孕率降低，而800 ppm的ZON則可導致火雞的產蛋率下降。給牛喂食含ZON的飼料，可導致牛的生殖器出血、受孕率降低。因而ZON及其代謝物可導致動物嚴重的生殖問題。正因如此ZON及其代謝物在糧食及動植物中的殘留可能威脅到食品安全，人們可通過食用被污染的糧食或肉、奶等動物性食物直接攝入ZON，從而對人的健康構成潛在威脅。ZON的另一主要毒性表現在于它會影響腫瘤的發生過程。Tomaszewski等在增生和有腺癌發生的婦女子宮內膜中檢出了ZON，而正常子宮內膜中未檢出，提示ZON對子宮腺癌的發生可能有一定作用。ZON還可能產生一些免疫毒性和器官毒性。Pestka等以拌飼方式給予小鼠10mg/kg ZON，發現小鼠對單核細胞增生李斯特氏桿菌的抵抗力顯著降低，但沒有組織病理學改變。Maaroufi等給雌性大鼠腹膜內注射ZON(115～510mg/kg BW)，48h后ALT、AST、ALP、血清肌酐、膽紅素等生化指標，以及紅細胞壓積、平均紅細胞容積(MCV)、血小板和白細胞等血液學參數發生改變，表明ZON有一定的肝毒性。

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