喹諾酮類藥物理化性質和用途

時間：2023-03-25 02:24:00來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

喹諾酮類藥物理化性質和用途

[db:作者] / 2022-12-19 00:00

11.1.1 理化性質和用途

喹諾酮(quinolones，QNs)又稱吡啶酮酸類或吡酮酸類，是以1，4-二氫-4-氧吡啶-3-羧酸為基本母環結構的化合物，是從萘啶酸或吡酮酸演化而來的合成抗菌藥物，其基本結構如圖11-1所示。

1962年，Lesher等發現第一個QNs——萘啶酸(nalidixicacid)，并通過對其進行結構改造和修飾，增強了它的生物學和藥理學活性。A環是抗菌作用必需結構，必須與芳環或雜環駢合，而B環可作較大改變，可以是苯環、吡啶環、嘧啶環等。QNs的基本結構中皆含有N1位取代基和C3位羧酸，新的衍生物主要是改變N1位上的基團，同時在C6、C7和C8位上連接不同的基團。

圖11-1 QNs的基本結構

C6位引入氟原子成為FQs結構的顯著特點。其與DNA旋轉酶結合能力提高了2～17倍，可增強對DNA螺旋酶的抑制作用；對革蘭氏陽性菌的抗菌活性增強，對細胞的穿透力提高了1～70倍。N1位取代基對化合物的生物活性有很大影響。N1修飾以環丙基或噁嗪基可擴大抗菌譜，增強對衣原體、支原體及分枝桿菌的抗菌活性；噁嗪基還可提高水溶性，使藥物在體內不被代謝，以原形經尿排泄。C7的結構主要影響藥物的抗菌譜、作用強度及藥代動力學。引入哌嗪基可增強對金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌的抗菌作用；哌嗪基4位被甲基取代后，可增強抗革蘭氏陽性菌的活性，并增加吸收，延長血漿藥物半衰期。C8的結構改造主要影響藥物的藥代動力學性質和光毒性。加入氟原子可增加口服吸收率，延長半衰期。C5位引入氨基可增加吸收和組織分布，在C6、C8二氟喹諾酮中的C5位引入氨基可增強體內外抗菌活性。常用QNs的結構見表11-1。

1997年，Aandriole提出用Schellhore整理的Aandriole-Schellhore分類方法將QNs分為四代，國際學術界也按照此方法將QNs的發展分為四個階段：第一代QNs，主要代表是萘啶酸，只對大腸桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌及沙門氏菌等有效：對革蘭氏陽性菌、綠膿桿菌作用弱或無效。因療效不佳、又易產生耐藥性，臨床已很少使用。第二代QNs，主要有吡哌酸和氟甲喹等。其抗菌譜比萘啶酸明顯擴大，對大腸桿菌、痢疾桿菌等有較強的抗菌活性，且對綠膿桿菌有效。第三代QNs，通過化學結構修飾在主環C6位引入氟原子，故又稱為氟喹諾酮類(fluoroquinolones，FQs)。其抗菌譜進-步擴大，抗菌活性更強，對革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌及革蘭氏陰菌等有效，也是獸醫臨床中廣泛應用的抗革蘭氏陽性菌與陰性菌及霉形體的有效抗菌藥。第四代QNs是在20世紀90年代后期上市，除具有第三代藥物的優點外，抗菌譜進一步擴展到衣原體等病原體，且對革蘭氏陽性菌和厭氧菌的活性強于環丙沙星(CIP)等。此類藥物具有吸收迅速、分布廣泛、血藥濃度高、半衰期長以及生物利用度高等優點。

11.1.1.1 理化性質

QNs均為白色或淡黃色結晶性粉末。多數熔點在200℃以上(熔融伴隨分解)，形成鹽后熔點可超過300℃。一般易溶于稀堿、稀酸溶液和冰乙酸，在pH6～8的水中溶解度最低，在甲醇、氯仿、乙醚等多數溶劑中難溶或不溶。形成鹽后易溶于水。常用QNs理化性質見表11-1。

表11-1 常用QNs的理化性質

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