吡唑酮類藥代謝和毒理學

時間：2023-03-25 00:29:54來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

吡唑酮類藥代謝和毒理學

[db:作者] / 2022-12-20 00:00

14.1.2 代謝和毒理學

14.1.2.1 體內代謝過程

動物機體內吡唑酮類藥物主要通過氧化途徑代謝。

大鼠口服安乃近吸收迅速，幾乎完全吸收，生物利用度大約80%；犬和人類口服生物利用度近100%。人、馬、豬體內安乃近代謝廣泛，安乃近在腸道迅速水解脫磺化甲基生成MAA，MAA與血漿蛋白結合不緊密，MAA經過不完全氧化和脫甲基形成FAA，MAA脫甲基生成AA，AA乙酰化形成AAA。在馬、豬和牛體內，AAA占總藥時曲線下面積小于5%，FAA占5%～7%，AA占6%～21%，MAA占74%～89%，為殘留標示物。豬靜脈注射安乃近后，尿液中4個代謝物濃度隨時間變化，4h后尿液中AA是MAA濃度的2倍。馬體內清除半衰期為4～5h。給奶牛治療后，只在首次擠奶中檢測到MAA和AA，前3次擠奶中檢測到MAA，AAA未檢出。

氨基比林的血漿半衰期為2～4h，分布容積0.7L/kg，血漿清除率187mL/min。代謝途徑與安乃近類似。

安乃近和氨基比林的代謝路線見圖14-2。

圖14-2 安乃近和氨基比林的代謝路線

人體內安替比林的半衰期為13～15h，分布容積0.5L/kg，清除率31mL/(h·kg)。安替比林通過幾種途徑代謝，細胞色素P450代謝產生的氧化代謝產物，主要通過尿液排泄，人類主要的氧化代謝產物為HMA、OHA和NORA。大鼠體內主要的氧化代謝產物還有4，4-二羥基安替比林(4，4-dihydrox-yantipyrine)。人體內代謝物主要葡萄糖醛酸化蛋白結合，大鼠體內主要硫酸化蛋白結合。安替比林代謝途徑見圖14-3。

圖14-3 安替比林代謝途徑

保泰松口服吸收完全，奶牛口服生物利用度為54%～69%，馬口服生物利用度為70%，主要分布于血漿和細胞外液，組織結合率較低，Vd為120 mL/kg，增加劑量時V增大，血藥濃度不增加。保泰松與血漿蛋白結合率較高，奶牛為93%～98%，馬大于98%，故重復使用時其穩態血濃度不呈線性增加。保泰松Tin為56～86h，主要在肝內代謝，代謝產物羥布宗仍有活性。保泰松誘導肝藥酶活性，但是混合功能氧化酶可能飽和。奶牛口服后8.9～10.5h達峰，人口服后2h達峰。犬口服15 mg/kg體重，Cmax為49～75μg/mL。給豬用藥后，僅0.13%的保泰松和6.8%羥布宗經腎排泄，羥布宗的T/2為50～75h，Vs為 0.15L/kg，血漿清除率為2.0 mL/min。兩藥在體內代謝很慢，如長期使用，易在體內蓄積而發生毒性反應。它們可穿透滑液膜進入滑液膜間隙，并達到血漿濃度的一半左右。保泰松通過肝藥酶代謝為羥化物及其葡萄糖醛酸化物，自腎緩慢排泄，僅微量以原型自尿中排出。

14.1.2.2 毒理學與不良反應

安乃近急性毒性很低。小鼠和大鼠的口服急性毒性LD50為3127～4800mg/kg，在1000～4000mg/kg劑量范圍內，所有測試實驗動物均表現鎮靜和震顫。4個代謝產物急性毒性與原型藥物相似。藥物臨床反應監測表明，超過150萬例牛應用安乃近沒有不良反應，馬應用430萬例中有8例不良反應報告，但對造血系統有抑制作用，偶可突發無法預料的粒細胞缺乏癥或再生障礙性貧血。其他不良反應包括導致粒細胞減少、嚴重的過敏和休克虛脫等嚴重反應。安乃近無繁殖毒性，大多致突變實驗陰性，無遺傳毒性，鼠致癌實驗陰性。安乃近急性毒性實驗未見有腸道潰瘍作用，對犬、貓無呼吸系統和心血管系統作用。口服劑量100～1000mg/kg bw，對小鼠中樞神經系統具有影響。

安替比林和氨基比林毒性反應與安乃近類似，但更為嚴重，目前已淘汰。

保泰松不良反應發生率約10%～20%，如短程使用不良反應發生較少。對胃腸刺激性較大，可出現惡心、嘔吐、腹痛、便秘等，如用時過長或劑量過大風險更高。可抑制骨髓引起粒細胞減少，甚至再生障礙性貧血，腎衰竭、肝損傷，但及時停藥可避免。連用1周無效者不宜再用，用藥超過1周應定期檢查血象。保泰松與血漿蛋白具有競爭性結合作用，致使某些藥物游離而造成過量，如與香豆素抗凝藥、一些磺胺藥、口服降糖藥或苯妥英鈉等合用時，會出現這些藥物的過量反應。保泰松經腎小管排泄，干擾青霉素、口服降糖藥、阿司匹林由腎小管排泌，與阿司匹林合用可使排尿酸和利尿作用明顯減弱。

戊烯保泰松毒性類似于丙酸類藥苯氧布洛芬或萘普生，毒副作用較保泰松輕，但嚴重胃腸道不良反應和其他嚴重不良反應較苯氧布洛芬和萘普生高，易于引起皮疹。

用沙門氏菌TA97a、TA98、TA100和TA102試驗保泰松、羥布宗、安替比林和安乃近致突變作用，前3個藥物均為陰性，安乃近為弱陽性。雄性小鼠姐妹染色體交換實驗4種藥物均呈現劑量效應關系。

14.1.3 最大允許殘留限量

由于吡唑酮類藥物存在對胃腸道的不良反應，美國、瑞典、CAC禁止該類藥物用于食品動物，日本的肯定列表也將其列入一律標準(0.01mg/kg)。1997年，歐盟為制定動物源性食品中保泰松的MRL，對保泰松進行評估，但當時的數據未得出動物源性食品中保泰松殘留安全水平，因為未指定MRL，但使用保泰松治療的動物不得進入人類食物鏈。美國FDA禁止保泰松用于食品動物，未建立休藥期，因此在人類消費的肉、奶、蛋中執行零許可(zero tolerance)。加拿大執行與美國相同的藥物殘留標準，但加拿大動物源性食品殘留避免數據庫(Food Animal Residue Avoidance Databank)建議牛以10mg/kg體重作為先導劑量口服保泰松，以后每24小時口服5mg/kg體重，或每48小時3mg/kg體重劑量灌胃，肉執行60天休藥期，奶10天休藥期可避免殘留。目前，僅對安乃近的最大允許殘留限量(maximum residue limit，MRL)進行了規定。中國和歐盟的規定見表14-2。

表14-2中國和歐盟對安乃近的MRLs

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