聚醚類藥物代謝和毒理學

時間：2023-03-24 21:45:42來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

聚醚類藥物代謝和毒理學

[db:作者] / 2022-12-22 00:00

20.1.2 代謝和毒理學

20.1.2.1 體內代謝過程

除了SAL的生物利用度為73%，其他PEs的生物利用度都很低，只有1%～30%。PEs在動物體內分布廣泛，其中，肝臟和蛋的殘留物濃度最高，其次為皮/脂肪、腎臟和肌肉。Tkacikova等用含100mg/kg LAS的飼料飼喂肉雞，在5天停藥期后，檢測其可食用組織中LAS的殘留水平。結果表明，肝臟中含量最高，其次是心臟、皮膚/脂肪、腎、大腿肌肉和肌胃，胸肌中殘留最低。

PEs在體內消除很快，血漿半衰期t1/2β為0.2～12h。絕大部分藥物及其代謝產(chǎn)物(>90%)隨糞便排出體外，小部分(<5%)隨尿排出。一般，肝臟中主要以代謝物形式存在，脂肪中主要以原形藥物形式存在。絕大部分被吸收的PEs在肝組織內被迅速代謝并失去活性，隨膽汁排泄。主要代謝方式是脫甲基，其他包括羥化、脫羧、氧化(成酮)及葡萄糖醛酸結合等。口服的MON首先被吸收，然后隨膽汁排出，最后經(jīng)糞便排出體外，并不在組織中蓄積。通過對14C標記的MON的代謝試驗研究結果表明，飼喂推薦劑量的MON，在牛和雞的可食組織中沒有檢測出MON(<0.05mg/kg)。對環(huán)境因素的研究也證實，排泄到土壤中的MON能很快進行生物降解。各種PEs抗球蟲藥原型藥物在不同停藥時間、不同種屬動物組織中的比例差異較大，但通常僅為一小部分，如停藥0d，雞肝組織中MON為7%，雞脂肪組織中為70%；牛肝組織中MON低于10%；豬肝組織中SAL低于1%。

離子載體抗球蟲藥(如MON、MAD等)在體內能夠廣泛地代謝，一些代謝物的結構甚至非常復雜。相比之下，非離子載體物質(如鹽酸氯苯胍、癸氧喹酯等)的在體內的結構基本不改變。

20.1.2.2 毒理學與不良反應

PEs毒性較大，安全范圍窄，使用劑量過大、藥物在飼料中混合不均勻、應用于非靶動物或與其他藥物聯(lián)合應用均可產(chǎn)生中毒。MON、SAL、LAS和MAD的小鼠經(jīng)口LD50分別為44mg/kg、50mg/kg、146mg/kg和35mg/kg。

高劑量的PEs主要通過干擾動物細胞的離子平衡和能量代謝而產(chǎn)生細胞毒性作用，使細胞出現(xiàn)變性或壞死。靜脈注射小劑量的MON可產(chǎn)生選擇性的冠狀血管擴張效應，劑量加大時能引起心收縮率加快及收縮強度加大。這種效應部分是由于內源性的兒茶酚胺的釋放增加所致，PEs中毒時動物的超急性死亡可能是由這種心血管效應引起。PEs可引起宿主細胞內Na+升高，進而繼發(fā)Ca2+升高，LAS可直接引起Ca2+升高，細胞Ca2+升高可能是組織細胞壞死的重要原因，因為Ca2+升高可引起細胞的脂質過氧化增加。目前已有研究報道PEs中毒時能引起肉雞組織脂質過氧化增加，表現(xiàn)為組織的脂質過氧化物含量增加，以及清除脂質過氧化自由基的酶的活性升高。對PEs中毒時普遍出現(xiàn)腿無力及麻痹癥狀，VanVleet等認為可能與外周神經(jīng)的功能異常有關。因為有研究表明，PEs可使神經(jīng)肌肉接頭處神經(jīng)遞質乙酰膽堿開始大量釋放，后來由于貯存的乙酰膽堿排空，其釋放減少，乙酰膽堿是運動神經(jīng)和副交感神經(jīng)的興奮性神經(jīng)遞質，其釋放的改變會導致神經(jīng)功能的改變。

PEs在治療劑量時所引起的中毒是與某些抗菌藥物合用所致。許多研究已報道MON、SAL、NAR與泰妙靈(tiamulin fumarate premix，TFP)有配伍禁忌，這是由于TFP降低了離子載體抗生素在肝臟的代謝轉化，從而使體內離子載體抗生素濃度升高所致。除此之外，還發(fā)現(xiàn)MON、SAL等與紅霉素、氯霉素、竹桃霉素及某些磺胺藥(如磺胺喹惡啉、磺胺氯噠嗪、磺胺二甲氧嘧啶)有配伍禁忌。

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