阿維菌素類藥物理化性質與用途

時間：2023-03-24 21:32:50來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

阿維菌素類藥物理化性質與用途

[db:作者] / 2022-12-26 00:00

阿維菌素類藥物(avermectins，AVMs)是由鏈霉菌(Streptomyces avermitilis和S.Cyanneogrisens noncyanogenus)產生的一類十六元大環內酯類抗生素。AVMs具有很強的驅蟲和殺蟲活性，并且抗寄生蟲機制獨特，與其他抗寄生蟲藥物無交叉耐藥性。AVMs的開發，大大提高了線蟲和外寄生蟲的防治水平，是迄今發現最有效的殺昆蟲劑、殺螨蟲劑和殺寄生蟲劑之一，使抗蠕蟲藥的作用劑量由mg/kg級下降到μg/kg級，并誕生了新名詞“內外殺蟲藥(endectocide)”

21.1.1 理化性質與用途

21.1.1.1 理化性質

1976年美國Merck公司的研究者從一份來源于日本的土樣中分離到除蟲鏈霉菌，該菌可產生阿維菌素(avermectin，AVM)，是一組由十六元環內酯與一個二糖齊墩果糖所生成的苷，在十六元環內酯周圍還有一個含兩個六元環的螺縮酮系及六氫苯并呋喃環系。其野生菌發酵液中通常有8種組分：Ala、A2a、Bla、B2a、Alb、A2b、B1b、B2b。根據C-5位上取代基的不同分為“A”、“B”組分，C-22和C-23之間單雙鍵的差異分為“1”、“2”組分；C-25位上取代基的不同分為“a”、“b”組分。只有Bla和BIb可以用作藥物，Bla活性最高。該藥物的主要成分(>90%)為Bla的形式。AVM純品為白色或淺黃色結晶，可溶于甲苯、乙酸乙酯和乙醇等溶劑，在水中溶解度極低。AVM對酸敏感，用稀酸處理，可引起C-13位上第一糖基的斷開。此外，該化合物對光敏感，如用紫外線照射，則可導致8、9和10、11之間雙鍵的異構化。

為了得到結構更穩定，殺蟲活性更強，作用更安全的AVMs，研究者對AVM結構修飾進行了大量的研究，并且一些結構的修飾使其具有了新的性能。其中，最成功的例子是對B1組分C-22和C-23位雙鍵選擇性的還原形成伊維菌素(ivermectin，IVM)；多拉菌素(doramectin，DOR)是通過在AVM的C-25上接六元環而合成；埃普利諾菌素(eprinomectin，EPR)通過AVM的4端引入了乙酰氨基，可采用糖苷化或直接合成來完成。IVM、DOR、EPR同樣為B1a和B1b的混合物形式。在DOR的C-22和C-23上加氫又合成了塞拉菌素(selamectin，SEL)，其安全性顯著提高。該幾種藥物的理化性質與AVM類似。

莫西菌素(moxidectin，MOX)是由S.Cyanneogrisens noncyanogenus發酵產生的半合成單一成分的大環內酯類抗生素。其在C-23引入了=N-OCH3基團，C-13少一個二糖基，因而具有更高的脂溶性，并且其水溶性為4.3mg/L，也比其他AVMs大。

AVMs理化結構圖見表21-1。

21.1.1.2 用途

AVMs雖然對細菌與霉菌無活性，但具有很強的驅蟲和殺蟲活性，并且抗寄生蟲機制獨特，與其他抗寄生蟲藥物無交叉耐藥性。其作用機理其中一種解釋是通過干擾線蟲和節肢動物體內神經生理活動，刺激蟲體產生y-氨基丁酸(GABA)，從而阻斷中樞神經及神經-肌肉間傳導，使害蟲中央神經系統的信號不能被運動神經元接受，從而切斷運動神經和肌肉的聯系，使害蟲在幾小時內迅速麻痹、拒食、緩動或不動，24天后即死亡；另一原因是藥物引起谷氨酸控制的CI-通道的開放，從而導致膜對CI-通透性增加，帶負電荷的CI-引起神經元休止電位的超極化，使正常的電動電位不能釋放，神經傳導受阻，最終引起蟲體麻痹死亡或被排出體外。

表21-1 常見阿維菌素類藥物的理化性質

AVMs廣泛應用于治療多種家畜體內外寄生蟲病，主要用于治療胃腸道線蟲病、牛皮蠅蛆、羊鼻蠅蛆、羊癢螨和豬羊疥螨病。AVM對牛、綿羊、豬、馬的消化道線蟲、肺線蟲和體外寄生蟲都有較好的殺蟲效果，但對絳蟲和吸蟲無作用。IVM與AVM具有同樣的驅蟲和殺蟲效果，但比AVM更安全、穩定。DOR比IVM維持藥效時間長30%左右，雖然抗蟲譜上沒有太大區別，但對豬鞭蟲驅蟲效果要優于IVM。EPR的活性要強于其他AVMs，同時，其奶/血分配系數低，在奶中殘留低，對泌乳期奶牛無休藥期，對牛的寄生蟲防止尤為重要。SEL的安全性顯著提高，尤其是對IVM敏感的Collies犬，SEL比IVM安全性提高10倍。在寵物抗蠕蟲和抗體外寄生蟲用藥，SEL是最為安全的。MOX能與多種賦形劑制成各類制劑，有著不同的給藥方式和藥動學行為，安全性也比IVM更強。

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