苯并咪唑類藥物代謝和毒理學

時間：2023-03-24 22:47:01來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

苯并咪唑類藥物代謝和毒理學

[db:作者] / 2022-12-22 00:00

17.1.2 代謝和毒理學

17.1.2.1 體內代謝過程

研究BMZs抗寄生蟲藥物的藥代動力學對于確定其藥物活性意義重大。大多BMZs經胃腸道后被血液吸收，然后轉運到體內不同器官，主要在肝臟進行代謝，最后經過糞便與尿液排出。由于BMZs在水中不易溶解，因此，其在胃腸道的吸收速率與化合物的種類、動物品種、給藥劑量和途徑、劑型、溶解度等因素有關。

內服噻苯咪唑，在腸道中易吸收，其血液中藥物峰值出現(xiàn)在給藥后4～5h，體內分布廣，組織代謝快，其代謝物5-羥基噻苯咪唑可與硫酸或葡萄糖醛酸結合，在3天內幾乎完全由尿排出。阿苯達唑的體內過程與噻苯咪唑相似，但內服后僅部分藥物在胃腸道內被吸收，多數以原型由糞便排出。被吸收的藥物，體內分布廣，組織代謝也快，其羥化代謝物主要由尿排出，也有少量由乳汁排出。芬苯達唑內服僅少量吸收，在體內的代謝活性產物為磷氧苯咪唑亞砜和砜，犢牛和馬的血藥峰值濃度分別為0.11ug/mL和0.07μg/mL，在家畜體內，44%～50%以原型從糞便排泄。奧芬達唑從胃腸道吸收較迅速，藥物峰值集中在6～30h，在綿羊和山羊體內的半衰期分別為7.5h和5.2h，在體內代謝為有活性的亞砜和砜代謝物。Rosel研究了牛體內芬苯達唑和奧芬達唑的代謝動力學，發(fā)現(xiàn)口服或者肌肉注射的給藥方式對奧芬達唑的代謝動力學無明顯影響，芬苯達唑在體內可以轉化為奧芬達唑，而奧芬達唑在體內也可轉化為芬苯達唑。Oukessou 等測定了奧芬達唑、芬苯達唑、芬苯達唑砜在綿羊血清中的含量，并推測出了芬苯達唑的轉化規(guī)律即貧瘠的干草能夠延長藥物滯留時間從而增加驅蟲活性。Hennessy等對奧芬達唑治療山羊和綿羊捻轉血矛線蟲、毛圓線蟲感染的代謝動力學進行了研究，發(fā)現(xiàn)山羊在體內代謝及排泄奧芬達唑的速度比綿羊更快。奧苯達唑在消化道難吸收，吸收后24～72h約有34%隨尿排出，6天后測不到原型藥。氟苯達唑的吸收主要發(fā)生在給藥后的2～7h。Gokbulut等比較了芬苯達唑、奧芬達唑和阿苯達唑在狗血液中的分布，發(fā)現(xiàn)奧芬達唑及其代謝物在血液中的濃度遠高于其他兩種藥物，維持時間較芬苯達唑和阿苯達唑時間長。

試驗表明，不同BMZs在不同種類動物、不同組織之間代謝和殘留差異很大。

losifidou等通過口飼和藥浴進行虹鱒魚體內芬苯達唑的代謝試驗。FBZ通過口服6mg/kg體重劑量和12℃下藥浴1.5mg/L劑量12h兩種途徑給藥，間隔12h、24h采集肌肉和皮膚樣品檢測FBZ、FBZ-SO、FBZ-SO2。試驗證明，在虹鱒魚中，F(xiàn)BZ代謝成FBZ-SO，而且在皮膚中會有FBZ和FBZ-SO的積累。在口飼和藥浴途徑下，F(xiàn)BZ在虹鱒魚的體內殘留時間分別為96h和24h。牛、羊使用ABZ、ABZ-SO或NETO后，ABZ-SO和ABZ-SO2很容易超過殘留限量，而ABZ-NH2-SO2持續(xù)時間最長，但通常都低于殘留限量。綿羊給予FBZ后，OFZ是組織中的主要殘留物，很少發(fā)現(xiàn)有FBZ單獨在動物組織中殘留。牛給予FEB和FBZ后，在消除早期發(fā)現(xiàn)有低濃度的OFZ和FBZ-SO2。對于大多數BMZs藥物而言，其殘留標示物為藥物原形和主要的或持久的代謝物總和。動物使用BMZs相關藥物后，組織中殘留情況視所使用藥物種類(ABZ、ABZ-SO或NETO)、給藥途徑、靶組織及停藥時間而定。在消除期早期，組織中主要殘留物為ABZ-SO和ABZ-SO2，隨著消除期的延長，最大的殘留標示物就變?yōu)锳BZ-NH2-SO2。所以，殘留標示物就是ABZ-SO、ABZ-SO22和ABZ-NH2-SO2的總和。

17.1.2.2 毒理學與不良反應

雖然BMZs是廣譜、高效、低毒的抗寄生蟲藥物，但不合理的用藥也會引起嚴重的不良反應，長期使用不僅可能引起某些寄生蟲耐藥，產生交叉耐藥性，而且會導致動物性食品中藥物殘留累積。

BMZs達到推薦劑量的20～30倍以內被認為是安全的，很難產生急性毒性。但一些藥物，如TBZ和FBZ的LD50值很難確定，有關該類藥物急性毒性報道也很少。需要特別注意的是，某些BMZs的代謝物比藥物原型的毒性更大，比如在小鼠身上發(fā)現(xiàn)，羥基甲苯咪唑比甲苯咪唑毒性更大。

動物試驗證明，部分BMZs具有一定的胚胎毒性及致畸作用。對妊娠24周的綿羊給予小劑量的ABZ，可誘發(fā)各種胚胎畸形，應用較大劑量[30mg/(kg·d)]時，會造成雌大白鼠和雌兔胎兒骨骼畸形等；奧芬達唑治療量雖對妊娠母羊無胎毒作用，但在妊娠17天時，22.5mg/kg用量對胚胎有毒且有致畸影響；在有OXI的培養(yǎng)基中，人工培養(yǎng)倉鼠卵巢細胞，發(fā)現(xiàn)了多倍體。通常如果在懷孕早期必須使用BMZs，需要有確實的理由，并且使用最低推薦劑量。

BMZs還會引起動物產生不良反應。在蛋雞飼料中添加FLU會造成蛋雞短暫的腹瀉，但對其產蛋率、受精率和孵化率沒有影響；狗長期使用TBZ會出現(xiàn)貧血；母牛使用甲苯咪唑，在一些情況下會出現(xiàn)致命的肺水腫和淋巴結壞死。

濫用BMZs可能引起寄生蟲產生耐藥性。阿苯達唑、噻苯咪唑能使寄生蠕蟲產生耐藥性，而且有可能對其他BMZs驅蟲藥產生交叉耐藥現(xiàn)象。

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